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 Les différentes formes de régulation de l’expression des gènes

Annexe au chapitre biotechnologies de prospectic-2008

 

Mots-clés : ,

la régulation de l'activité dans la cellule est en parti réalisé par des protéines qui activent ou inhibent la transcription d’un gène. Dans ce cas, le contrôle s’effectue le plus souvent au niveau de la transcription. Celle-ci nécessite l’utilisation d’une enzyme, l’, qui permet la création de l’ARN. L’ARN polymérase se fixe à proximité du gène dans une région appelée . Une protéine appelée peut prendre la place de l’ARN polymérase et ainsi empêcher la transcription. D’autres protéines appelées peuvent faciliter au contraire la transcription d’un gène. Ces différents « » peuvent se placer près du site de départ pour la transcription du gène.

Pour en savoir plus : la régulation dans l’operon lactose


, et (prix Nobel de physiologie et de médecine en 1965) ont été les premiers à décrire un système de régulation de la régulation des gènes. Ils se sont tout particulièrement intéressés aux gènes qui permettent à la bactérie Escherichia coli d’utiliser le lactose comme source de carbone et d’énergie. Ce groupe de gènes est appelé . Un operon est un groupe de gènes proches qui peuvent être transcrits dans un même ARN qui pourra produire plusieurs protéines et qui est régulé en général par un seul promoteur. Il s’agit d’une organisation propre aux cellules procaryotes.

L’operon lactose comprend trois gènes structuraux qui permettent la dégradation du lactose :
  • Le gène lacZ qui code pour l’enzyme β-galactosidase qui casse le lactose en galactose et en glucose
  • Le gène lacY qui code pour la protéine de transport lactose permease qui permet au lactose d’entrer dans la cellule
  • Le gène lacA qui code pour l’enzyme thiogalactoside transacetylase dont le rôle est encore mal connu mais qui semble jouer un rôle dans l’élimination des thiogalactosides toxiques

Un quatrième gène, le lacI  a une fonction différente. Il s’agit d’un « ». Celui-ci est situé en amont de l’operon lactose et code pour une protéine régulatrice : le répresseur lactose. La protéine se fixe alors près du début du gène lacZ. Ce gène est exprimé dans tous les cas. Cependant, son affinité avec le site opérateur sur lequel il se fixe sur l’ADN dépend de la présence ou non de lactose.

Lorsque le lactose est absent (ou tout autre β-galactoside comme le lactose), la protéine répresseur lactose se fixe sur son site dédié sur l’ADN (son opérateur) et empêche presque totalement la production des protéines de l’operon lactose. Les enzymes nécessaires au métabolisme du lactose ne sont donc pas produites car inutiles.

Lorsque le niveau de lactose augmente dans la cellule, l’allolactose, un des isomères du lactose, va se lier au répresseur lactose. La protéine répresseur ainsi transformée va perdre son affinité avec son site dédié sur l’ADN. Ainsi, les gènes lacZ, lacY et lacA de l’operon lactose peuvent être transcrits en ARN messager. Les protéines produites permettent de faire entrer le lactose et le cliver en sucres assimilés ensuite par la cellule.

Mais il existe un deuxième type de sucre plus facile à absorber que le lactose : le glucose. Si la bactérie, en plus du lactose, comprend du glucose, c’est ce dernier qu’elle va métaboliser de préférence. Ce n’est que lorsque le niveau de glucose diminue que le métabolisme du lactose devient nécessaire. Les enzymes produits par l’operon lactose sont donc inutiles. Un autre mécanisme de régulation va alors entrer en jeu : la . En cas de carence alimentaire, un nucléotide spécial est créé par l’enzyme adénylate cyclase : l’AMPc (adénosine monophosphate cyclique qui devient ensuite l’ATP, la molécule qui stocke l’énergie dans le vivant). Par ailleurs pour que la transcription se fasse de façon efficace, il est nécessaire qu’une protéine activateur (CAP : Catabolite gene Activator Protein) se fixe six ou sept nucléotides plus loin que la fin du gène lacI, en amont de l’operon lactose. Mais c’est en fait le complexe constitué par la protéine CAP et l’AMPc qui peut se fixer sur l’ADN et activer la transcription. Ainsi, lorsque le glucose est suffisamment abondant, l’AMPc n’est pas produit et la protéine CAP ne peut pas se fixer à l’ADN pour déclencher la production des protéines nécessaires au métabolisme du lactose.

L’ensemble du système de régulation de la dégradation du lactose ne comporte que deux états : actif ou inactif. Cela est dû à une boucle de rétroaction positive dans le processus de régulation (l’entrée du lactose dans la bactérie se fait grâce à une protéine membranaire, la perméase, qui est justement une des trois protéines dont la synthèse est activée par le lactose)… D’autres systèmes comportant une boucle de rétroaction positive comme l’operon lactose, peuvent néanmoins avoir une réponse graduée plutôt qu’un fonctionnement en tout ou rien [1].

L’histoire de la bactérie, le fait qu’elle ait eu ou non une forte concentration de lactose par le passé, a une influence sur l’activation des enzymes qui permettent sa dégradation. Ce type de mémoire, par la présence ou non de certaines protéines peut se transmettre à quelques générations de cellules filles. On parle de mémoire épigénétique.

Une grande part des travaux menés depuis sur la régulation des gènes est basée sur les principes découverts par Jacques Monod et François Jacob sur l’operon lactose : l’activité des gènes est régulée par des protéines qui se fixent en amont de ces gènes pour en faciliter ou en réduire la transcription.


Exemple : y a-t-il un gène du langage ?[2]

Le gène FoxP2, lorsqu’il est altéré, conduit à une incapacité de maîtriser certaines règles grammaticales. De plus, ce gène est différent pour les humains alors qu’il est resté inchangé au cours de l’évolution pour les autres mammifères (deux acides aminés sont différents dans la protéine qu’il permet de produire). Il n’en a pas fallu plus pour que l’on annonce que l’on avait « découvert le gène du langage » !

[Voir un dessin humoristique paru dans la revue nature]

Par ailleurs, seuls les êtres humains, les dauphins et les baleines, les chauves souris et trois ordres d’oiseaux sont capables d’utiliser un langage avec des signaux sonores qui soient modifiés en fonction de leur environnement. Ces animaux sont donc les seuls qui semblent avoir une capacité d’apprentissage du langage. Or, le gène FoxP2 de ces oiseaux est à 98% identique à celui de l’homme ! La conclusion fut donc que le gène FoxP2 était impliqué dans l’apprentissage des langages vocaux (ce qui est différent de la capacité à maîtriser certaines règles grammaticales).

Mais ce gène, qui semble décidément impliqué dans beaucoup de choses, se retrouve exprimé dans les deux hémisphères cérébraux, alors que le contrôle du chant ne fait appel qu’à un seul des hémisphères. La morale de cette histoire est que le gène n’est pas associé à une seule fonction (même si ce gène semble avoir une influence sur les capacités d’apprentissage) et qu’une fonction aussi complexe que le langage ne dépend sûrement pas d’un seul gène…

L’ARN peut également intervenir sur l’expression des gènes de multiples façons. L’une d’elle, l’, joue un grand rôle chez l’humain. Chez les eucaryotes, les gènes sont constitués d’une alternance de séquences codantes [3] (les ) et de séquences non codantes (les ). Lors de la transcription, parmi d’autres actions, les introns sont retirés [4] . Mais certains exons peuvent également être ôtés, ce qui abouti à un ARNm mature différent et donc à la synthèse d’une protéine différente avec certaines parties en moins. Le dogme « un gène, une protéine » n’est donc pas vrai, contrairement à ce que l’on pensait  auparavant. Le gène Dscam chez la mouche drosophile peut ainsi coder pour 96000 protéines différentes. Chez l’homme, 60 % des gènes subissent un épissage alternatif. Il existe plusieurs mécanismes qui peuvent aboutir à supprimer des exons, c’est le cas par exemple lorsqu’il existe plusieurs promoteurs, ces séquences situées un peu avant la partie à transcrire.

Un autre exemple de méthode inventée par la nature pour réguler l’expression des gènes est l’utilisation d’. Cette fois c’est la traduction, c’est-à-dire le mécanisme de conversion de l’ARN messager en protéine qui est régulé. Lorsque l’on introduit des ARN doubles brins ayant une séquence similaire à une partie d’ARN messager, les deux peuvent se lier ensemble [5], empêchant ainsi la synthèse de la protéine. et ont obtenu le prix Nobel de physiologie et de médecine pour cette découverte qui a révolutionné notre vision de la régulation de l’expression des gènes par l’ARN. Ce processus est très spécifique (capable de cibler uniquement les ARN messagers porteurs d’une mutation spécifique) et remarquablement efficace (quelques molécules par cellule peuvent bloquer l’expression d’un gène particulier). Des essais cliniques sont en cours pour des thérapies basées  sur l’ARN interférent [6].

Un troisième grand type de régulation fait appel à la façon dont l’ADN est compacté pour prendre moins de place dans la cellule. L’ADN enroule des parties de lui-même d’une longueur d’environ 146 paires de bases autour de bobines, les , formées de protéines appelées . Ces ensembles de 11nm de diamètre s’agrègent alors entre eux pour former une fibre de 30nm d’épaisseur. Cette forme d’ADN comprenant des parties compactées autour de protéines d’histone et des parties libres ressemble à un « collier de perles ». Elle s’appelle la et sert de base au chromosome. Les parties condensées, l’hétérochromatine, sont général inactives. Les parties décondensées, l’euchromatine, comprend les gènes qui sont susceptibles d’être exprimés. De nombreuses découvertes ont été réalisées ces dernières années sur le processus qui décompacte les gènes qui doivent être exprimés.

Le dernier grand type de régulation se fait par le passage d’une molécule à sa progéniture. Outre la séquence des nucléotides de l’ADN, la cellule transmet par exemple ses protéines, ARN et petites molécules ou encore les informations qui permettent à la chromatine d’être compactée ou non. Les modifications de la cellule produites à cette occasion sont appelées s car elles ont un rôle dans l’expression des gènes sans être transmises explicitement par l’ADN (une mutation d’un gène par exemple peut provoquer l’apparition d’une protéine qui régule l’expression d’autres gènes). Cette protéine pourra être transmise même si la mutation n’est plus présente chez les descendants.

Ce mode de régulation est très important dans la pour les organismes multicellulaires. En effet, nous sommes constitués d’environ 200 types de cellules différentes. Si toutes nos cellules disposent du même patrimoine génétique, la différence se fait dans les gènes qui sont exprimés ou non. Ainsi une cellule de sang ou de muscle comportera le même ADN avec des gènes exprimés différents.  La différenciation se fait à partir d’un signal activateur ou répresseur qui peut souvent être temporaire. Cependant, le changement induit dans l’expression des gènes pourra perdurer à travers de nombreuses générations de cellules. Cependant, les modifications épigénétiques sont réversibles et il est possible de ramener une cellule à son début pour lui permettre de recommencer son développement au début.

Notes

[1]  Stephen R. Biggar et gerald R. Crabtree, « Cell signalling can direct either binary or graded transcriptional responses » The EMBO J. n°20, 2001, pp 3167-3176
[2] Michel Morange, « Les secret du vivant », la découverte, juillet 2005, pp 173-177
[3]  Typiquement entre 1 et 30
[4] Le débat existe toujours aujourd’hui pour savoir si cette partie de l’ADN a une fonction ou non. Elle oppose principalement les biologistes moléculaires qui pensent que les introns servent à l’expression des gènes et les darwiniens qui considèrent qu’il s’agit juste de parties qui  ont réussi à se transmettre au cours des générations.
[5]  L’ARN interférent est découpé en unités plus petites, les (small interferent RNA) d’une longueur de 21 à 25 paires de bases. Puis, un des deux brins de du siRNA, appelé « passager » est éliminé alors que l’autre (appelé « guide ») va se lier avec l’ARN messager qui est alors dégradé et ne peut plus être traduit en protéine. Source Wikipédia : http://fr.wikipedia.org/wiki/ARN_interf%C3%A9rent
[6] A ne pas confondre avec les qui sont des protéines produites pour défendre l’organisme.

Le livre Prospectic, nouvelles technologies, nouvelles pensées (FYP éditions 2008)


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