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 Le physiome : simuler le vivant

 

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Du corps à la cellule

Simuler sur ordinateur le fonctionnement de certaines parties d’un être humain permet de mieux comprendre l’influence des différents facteurs dans la physiologie. Mais pour saisir ce qui se passe dans le rein par exemple, il est nécessaire de comprendre comment celui-ci s’insère dans un circuit plus vaste incluant le cœur et les poumons.

C’est ainsi qu’Arthur Guyton, un célèbre physiologiste américain, a développé en 1972 un modèle de la régulation de la pression artérielle1 prenant en compte les différents organes concernés. Ce modèle inclut 17 parties constituantes dont les interrelations sont régies par seulement 4 ou 5 équations différentielles. Il permet de voir par exemple, l’effet sur l’organisme d’un régime riche ou au contraire pauvre en sel, d’un exercice intensif à vélo, de l’ablation des trois quarts d’un rein, etc. Ce modèle a été amélioré en 1979 par une équipe japonaise2.

Du fait des nombreuses rétroactions dans le corps humain, les conséquences d’un phénomène sont parfois différentes de ce que l’on pourrait attendre. Il faut alors regarder de façon beaucoup plus fine ce qui se passe dans certaines parties du modèle. Pour aller plus loin, il faudrait modéliser non pas le rein comme un tout mais simuler le fonctionnement de certaines de ses parties comme par exemple les parois cellulaires des tubules distaux (une des parties terminales des systèmes de filtration – les néphrons - qui recueillent l’urine complètement filtrée avant de l’évacuer dans les uretères).

Le vivant est ainsi formé de nombreuses boucles de rétroaction. Par exemple, une protéine permet l'absorption dans la paroi des tubules d'une certaine quantité de sodium (NA), ce qui favorise l'assimilation du sel (Chlorure de Sodium).Le sodium absorbé a pour conséquence d’augmenter le volume du sang, ce qui aboutit à la sécrétion d’une hormone qui agit sur le rein. Cette hormone influence l’expression de la protéine qui est justement à l’origine de cette chaîne d’effets…

Pour comprendre toute cette chaîne, nous devons regarder à la fois l’ensemble du " circuit " concerné (le cœur, les poumons…) mais aussi certaines des étapes en détail. En revanche, pour comprendre ce qui se passe dans le rein, nous n’avons pas besoin de regarder aussi finement ce qui se passe dans le cœur, il nous suffit d’un modèle fonctionnel de haut niveau. D’ailleurs, ce ne serait pas une bonne idée de simuler aussi finement l’ensemble : le temps de simulation peut devenir prohibitif et rendre trop longues les nombreuses simulations nécessaires pour étudier un cas particulier. Au contraire, il est plus efficace de disposer d’un modèle " basse résolution " pour les fonctions générales et les entrées/sorties et d’y " brancher " un modèle plus détaillé sur la partie que l’on souhaite étudier en détail. Ainsi, il devient possible de simuler par exemple en une seule seconde, une semaine du fonctionnement physiologique d’une personne qui suit un régime particulier.

Randall Thomas et Fariza Tahi, à l’Université d’Evry en France, avec les équipes de A. Hernandez (Rennes), P. Baconnier (Grenoble) et P. Hannaert (Poitier), sont repartis du modèle de Guyton de 1972 en cherchant à le modulariser pour pouvoir y introduire, lorsque nécessaire, des modèles plus précis qui détaillent le fonctionnement jusqu’aux transporteurs dans les membranes cellulaires. Ils ont choisi d’inclure leurs travaux dans un contexte plus vaste : le physiome.

Le projet Physiome

Le projet physiome (ou humain virtuel) est un cadre de modélisation qui a pour but de comprendre la structure et les fonctions biologiques de l’être humain depuis les protéines jusqu’à l’organisme complet. Il rassemble un ensemble de travaux de modélisation autour de trois principes :

  • Les modèles doivent être interopérables
  • Ils doivent permettre de travailler à différents niveaux d’échelle
  • Les bases de données et les modèles intégrés produits sont libres

Le but dans un premier temps n’est pas tant la simulation haute performance que le partage des connaissances en physiologie entre les grandes équipes de recherche pour faciliter la diffusion de la connaissance. Les modèles disposeront d’une " boîte à outils " pour s’adapter à un cas particulier ou représenter la physionomie d’une personne donnée.

La première idée du physiome date de 1993. Le projet a été lancée officiellement en 1997 et se répartit entre de nombreuses équipes dans le monde qui se répartissent le travail, avec un comité de coordination et un comité de direction qui évitent la duplication des efforts, en particulier :

  • Le projet Physiome du National Simulation Resource américain (NSR) coordonné par James Bassingthwaighte : http://www.physiome.org/
  • Le projet Physiome de l’Union Internationale des Sciences de la Physiologie (IUPS) co-présidé par Peter Hunter et Aleksander Popel : http://www.physiome.org.nz/

Le premier travail a porté sur le physiome du cœur.

Le projet de Physiome du cœur

Peter Hunter, directeur du laboratoire de Bioengénierie à Auckland, s’est intéressé à modéliser la structure du cœur fibre par fibre. Il pensait " qu’un jour çà servirait "… Il a établi une collaboration avec Denis Noble électrophysiologiste du cœur à l’Université d’Oxford au Royaume Uni. L’intérêt premier du travail portait principalement sur l'intégration multi-échelle depuis le niveau cellulaire jusqu'à l'organe entier.

Hunter, Noble et leurs collègues ont construit un " cœur virtuel "3 sous la forme d’une simulation qui comprenait d’abord 1000 éléments puis 1 million de cellules. Il s’agissait d’un modèle fonctionnel que l’on pouvait voir battre. La représentation animée donne l’impression d’un véritable cœur, et les initiateurs se sont amusés à y ajouter la mention " ceci n’est pas un cœur " à la façon du célèbre tableau de Magritte " ceci n’est pas une pipe "4.

Bien entendu, les laboratoires pharmaceutiques y ont trouvé un intérêt. Le modèle n’est pourtant pas encore suffisamment validé pour permettre à lui seul le test de nouveaux médicaments (comme c’est le cas pour les crash tests automobiles ou les essais nucléaires qui peuvent se dérouler de façon entièrement simulée). Mais il permet au début du processus, d’éliminer un grand nombre de tests inutiles. Les essais qui semblent pertinents seront ensuite réalisés à la fois de façon clinique et de façon numérique pour améliorer le modèle. La modélisation numérique permet ainsi de réduire le nombre de tests cliniques infructueux ce qui fait déjà économiser beaucoup d’argent.

Un autre application du modèle, réalisée par une équipe de Rennes, utilise le physiome du cœur pour construire en une semaine des défibrillateurs adaptés à chaque patient particulier.

Les autres projets du physiome

Cependant, la modélisation du cœur mobilise des dizaines de milliers de personnes. Son avance sur les autres organes peut s’expliquer par le fait que le fonctionnement du cœur fait appel principalement à l’électricité et la mécanique. Les autres organes demandent souvent des compétences plus pointues en physiologie, en biochimie, etc. Ainsi, le rein fait principalement appel au métabolisme de transfert intramembranaire et très peu à des fonctions électriques ou mécaniques. Le poumon pour sa part fait appel à la fois à la mécanique et à la physiologie.

Au niveau des organes, il existe des travaux du physiome sur :

  • le système cardio-vasculaire (Cardiome)
  • le système respiratoire
  • le système musculo-squelettique (LHP : Living Human Project)
  • le système digestif
  • le tégument (peau, poil, cheveux, ongles)
  • le système urinaire
  • le système lymphatique
  • le système de reproduction féminin
  • le système de reproduction masculin
  • les organes des sens
  • le système nerveux central
  • le système endocrinien
  • le système de reproduction masculin

Les équipes qui développent des modèles du Rein sont peu nombreuses mais particulièrement bien organisées. Elles se sont réunies en février 2007 dans l’Ohio, comme à plusieurs reprises dans le passé, pour se parler des travaux en cours, des directions à prendre, et, pour la première fois, de l'organisation du Physiome Rénal.

L’approche des équipes est principalement décentralisée, avec le sentiment de participer au développement de modèles qui pourront s’intégrer pour former " l’humain virtuel ". Il s’agit également, en se regroupant sous le nom commun de physiome, de gagner collectivement en visibilité.

Inclure des projets en dehors du physiome

Il existe dans le monde d’autres travaux de modélisation des organes qui ne rentrent pas dans le projet Physiome, mais dont certains donnent cependant des résultats très utiles.

Il est alors parfois proposé à ces équipes de rejoindre le physiome, ce qui nécessite soit de re-développer profondément leur modèle et d’en mettre les détails librement à disposition de la communauté, soit " d’habiller " ces modèles pour les rendre compatibles afin de leur permettre de se brancher dans des simulations faisant appel à d’autres projets du Physiome.

Les algorithmes et langages d’échanges du projet Physiome

Pour simuler un rein de façon très détaillé, il faut par exemple représenter le million de néphrons qu’il contient. Les algorithmes de simulation sont complexes et font appels aux équations différentielles. A l'avenir, les modèles tourneront sur des ordinateurs dispersés à travers le monde et organisés sous forme de Grilles de calcul.

Pour faciliter l’échange, des métalangages ont été définis qui peuvent être couplés entre eux : CellML qui permet la description des transporteurs ioniques (http://www.cellml.org http://cellml.sourceforge.net ) ; mais également FieldML (description d’une structure dans l’espace et le temps, http://www.physiome.org.nz/xml_languages/fieldml ) et AnatML qui sont pour l’instant moins aboutis. Un projet parallèle, qui vise plutôt des modèles du métabolisme, est le SBML (Systems Biology Markup Language http://sbml.org/index.psp ). A l'heure actuelle, ce sont les "ML" les plus avancés, mais dans le long terme il seront peut-être remplacés par des variantes plus génériques.

Le soutien aux projets de développement de simulations du vivant

Jusqu’à présent, beaucoup d’efforts en recherche ont porté sur la biologie moléculaire avec en particulier les travaux sur le génome. Le physiome adopte une autre approche appelée la biologie intégrative. Dans ce cas, la simulation descend jusqu’au bon niveau de détail suivant la partie étudiée, tout en prenant en compte l’ensemble des fonctions concernées. Cette deuxième approche commence à être reconnue et progressivement mieux financée en France, en Europe et dans le reste du monde.

En France, le projet Saphir, soutenu par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), vise à développer un environnement pour une collection de modèles dédiés au transport des fluides : cœur, rein, poumon, muscles, hormones (http://physiome.ibisc.fr/saphir/ ). Il s’agit d’une première coopération globale qui doit aboutir d’ici 3 ans à mieux comprendre les phénomènes comme l’hypertension ou le diabète.

La Commission Européenne inclut dans son 7e Programme cadre le développement du VPH (Virtual Physiological Human - Humain Physiologique Virtuel http://ec.europa.eu/information_society/activities/health/docs/events/barcelona2005/ec-vph-white-paper2005nov.pdf ) afin de proposer un cadre à la nouvelle médecine de demain. Les projets seront rassemblés dans un réseau d’excellence avec pour objectif d’aboutir à un cadre complet d’ici 3 à 5 ans. Le but de la Commission est de rendre la connaissance et les projets académiques disponibles pour la pratique clinique et pour l’industrie biomédicale.

Il existe des projets similaires au Japon et aux Etats-Unis.

La NASA travaille de son coté sur " l’astronaute numérique " (http://exploration.grc.nasa.gov/Exploration/Advanced/Human/Digital/ )

Les usages de l’humain virtuel

Les équipes qui travaillent sur la simulation du même organe partagent leurs travaux et développent des interfaces pour interconnecter leurs modèles. Les différentes parties s’assemblent à des niveaux d’échelle différents pour offrir un cadre général à l’étude du transport des fluides, de la structure, de la digestion et des différentes fonctions de l’être humain en général ou d’une personne en particulier.

Les usages sont multiples, depuis l’échange d’information entre les équipes de recherche et l’éducation en physiologie, jusqu’aux études de l’homme en environnement spatial, ou encore le choix de la prothèse à adapter sur le patient (équipe de Philippe Merloz, à Grenoble). Mais le physiome pourrait également avoir des retombées dans d’autres domaines très divers en permettant de développer des techniques mimant la nature avec par exemple des systèmes de désalinisation de l’eau inspiré par le fonctionnement du rein.

Jean-Michel Cornu, directeur scientifique FING - 28 mars 2007

Merci à Fariza Tahi et Randall Thomas de l’Université d’Evry
pour leurs explications et leur corrections.
Merci à Hubert Guillaud et Daniel Kaplan pour leur relecture attentive.


Notes
[1] Guyton, A.C., T.G. Coleman, and H.J. Granger, Circulation : Overall regulation. Reviews of Physiology, 1972. 34:p. 13–44.
[2] Ikeda et al. 1979 Ikeda, N., F. Marumo, et al. (1979). "A model of overall regulation of body fluids." Annals of Biomedical Engineering 7: 135-166
[3] Ikeda et al. 1979 Ikeda, N., F. Marumo, et al. (1979). "A model of overall regulation of body fluids." Annals of Biomedical Engineering 7: 135-166
[4] http://cours.funoc.be/essentiel/article/article.php?idart=335&id_result=175-25

Le livre Prospectic, nouvelles technologies, nouvelles pensées (FYP éditions 2008)


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